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Nature (2023)Citer cet article

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Une inflammation de faible intensité est une caractéristique de la vieillesse et un facteur central des déficiences et des maladies associées au vieillissement1. De multiples facteurs peuvent contribuer à l’inflammation associée au vieillissement2 ; cependant, les voies moléculaires qui transduisent la signalisation inflammatoire aberrante et leur impact sur le vieillissement naturel restent floues. Nous montrons ici que la voie de signalisation cGAS – STING, qui intervient dans la détection immunitaire de l'ADN3, est un facteur essentiel de l'inflammation chronique et du déclin fonctionnel au cours du vieillissement. Le blocage de STING supprime les phénotypes inflammatoires des cellules et tissus humains sénescents, atténue l’inflammation liée au vieillissement dans plusieurs organes périphériques et dans le cerveau chez la souris et conduit à une amélioration de la fonction tissulaire. En nous concentrant sur le vieillissement cérébral, nous révélons que l’activation de STING déclenche des états transcriptionnels microgliaux réactifs, une neurodégénérescence et un déclin cognitif. L'ADN cytosolique libéré par les mitochondries perturbées déclenche l'activité du cGAS dans les vieilles microglies, définissant un mécanisme par lequel la signalisation cGAS – STING est engagée dans le cerveau vieillissant. L'analyse du séquençage d'ARN mononucléaire de la microglie et de l'hippocampe d'un modèle murin à gain de fonction de cGAS démontre que l'engagement du cGAS dans la microglie est suffisant pour diriger les états microgliaux transcriptionnels associés au vieillissement conduisant à une inflammation des cellules témoins, à une neurotoxicité et à une altération de la capacité de mémoire. Nos résultats établissent la voie cGAS-STING en tant que moteur de l'inflammation liée au vieillissement dans les organes périphériques et le cerveau, et révèlent que le blocage de la signalisation cGAS-STING est une stratégie potentielle pour arrêter les processus neurodégénératifs au cours de la vieillesse.

Le vieillissement se caractérise par une diminution de la condition physique de l’organisme et augmente la susceptibilité à diverses maladies. Bien que la fonctionnalité compromise de plusieurs mécanismes homéostatiques puisse contribuer indépendamment au processus de vieillissement, nombre d’entre eux convergent vers la production d’un état inflammatoire aberrant qui entraîne le déclin lié à l’âge1. En effet, l’atténuation de l’inflammation liée à l’âge est devenue un mécanisme courant par lequel les interventions (pharmacologiques) contre le vieillissement exercent leurs effets bénéfiques4.

L'inflammation est généralement déclenchée par l'engagement des récepteurs de reconnaissance de formes du système immunitaire inné. Nous et d’autres avons déjà décrit le rôle de la voie cGAS – STING dans la régulation de la sénescence cellulaire, une caractéristique du vieillissement5,6,7,8. Cependant, on ne sait pas encore si la voie cGAS – STING contribue directement à la sénescence cellulaire des tissus humains ou à l’inflammation et au dysfonctionnement liés à l’âge.

Pour étudier le rôle de la voie cGAS – STING dans les phénotypes liés à l'âge, nous avons d'abord testé si l'inhibition aiguë de STING par l'inhibiteur petit moléculaire sélectif et bien toléré H-151 (réf. 9) pouvait supprimer la réponse inflammatoire des personnes sénescentes. cellules, un modèle paradigmatique in vitro pour étudier l’inflammation liée à l’âge10 (Extended Data Fig. 1). En prolongeant les recherches antérieures5,6,7, l'inhibition de STING médiée par H-151 a efficacement supprimé l'induction de plusieurs gènes pro-inflammatoires et de gènes stimulés par l'interféron de type I (IFN) (ISG) dans divers contextes de sénescence, sans affecter d'autres caractéristiques non inflammatoires de cellules sénescentes (Fig. 1a, b et Extended Data, Fig. 2a – e). Le ciblage par interférence ARN de STING dans des cellules entièrement sénescentes a donné des résultats similaires à ceux de l'inhibition pharmacologique par H-151 (Extended Data Fig. 2f). En utilisant des explants de tissu adipeux humain provenant d'individus obèses, chez lesquels le tissu adipeux accumule des préadipocytes sénescents12, nous avons confirmé que l'inhibition de STING par H-151 supprimait la libération de signaux pro-inflammatoires par les cellules sénescentes au niveau tissulaire (Extended Data Fig. 3). Ces données établissent que l’inhibition du STING, tant dans les cellules que dans les tissus humains, peut bloquer la réponse inflammatoire des cellules sénescentes, qui contribuent largement à l’inflammation au cours du vieillissement8.