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BMC Medicine volume 21, Numéro d'article : 330 (2023) Citer cet article

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Le lymphome à cellules T tueuses naturelles (NKTCL) est un lymphome agressif de mauvais pronostic. La thérapie cellulaire T transduite par le récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) est devenue une stratégie immunothérapeutique prometteuse contre les hémopathies malignes.

Dans cette étude, quatre lignées cellulaires CAR-T (CD38-CAR, LMP1-CAR, CD38-LMP1 tandem CAR 1 et CD38-LMP1 tandem CAR 2) ont été générées. L'effet des cellules CAR-T contre les cellules NKTCL a été évalué in vitro et in vivo. L'expression des marqueurs d'activation des lymphocytes T et des cytokines produites par les cellules CAR-T a été détectée par cytométrie en flux.

Les quatre lignées cellulaires CAR-T pourraient éliminer efficacement les cellules malignes NKTCL. Ils pourraient être activés et produire des cytokines inflammatoires de manière dépendante de la cible. Des tests in vivo ont montré que les cellules CAR-T présentaient des effets antitumoraux significatifs dans un modèle murin NKTCL xénotransplanté.

En résumé, quatre lignées de cellules CAR-T ont présenté une cytotoxicité significative contre les cellules NKTCL in vitro et in vivo. Ces résultats ont indiqué la promesse thérapeutique efficace des cellules CAR-T CD38 et LMP1 dans le NKTCL.

Rapports d'examen par les pairs

Le NKTCL est un lymphome agressif associé à une infection par le virus Epstein-Barr (EBV) qui survient principalement en Asie et en Amérique du Sud [1,2,3]. Le NKTCL implique principalement des sites extra-ganglionnaires et présente des symptômes localisés, tels qu'une obstruction nasale et une épistaxis, à un stade précoce. Cette maladie peut se propager à plusieurs sites et provoquer des symptômes généraux, notamment de la fièvre, une perte de poids et même une lymphohistiocytose hémophagocytaire [4,5,6,7]. Tous les types de NKTCL partagent la caractéristique déterminante de l’infection par l’EBV. Par conséquent, un résultat positif pour l’infection à EBV est essentiel pour le diagnostic de NKTCL [8]. La chimiothérapie associée à la radiothérapie est le traitement le plus courant pour le NKTCL de stade limité, avec une survie globale (SG) à 5 ans de 72 à 74 %. Pour les patients atteints de NKTCL à un stade avancé, la chimiothérapie systémique reste le traitement principal. Le régime dexaméthasone, méthotrexate, ifosfamide, l-asparaginase et étoposide (SMILE) a permis d'obtenir une SG prolongée et une survie sans progression (SSP) par rapport au régime conventionnel cyclophosphamide, hydroxydaunorubicine, oncovine et prednisone (CHOP) [9]. En 2011, le nouveau schéma de chimiothérapie à base de dexaméthasone, cisplatine, gemcitabine et pégaspargase (DDGP) a été développé et a montré des résultats prometteurs chez les patients NKTCL [10].

L'immunothérapie du NKTCL s'est développée lentement. Des études ont montré que les anticorps anti-CD30 et anti-PD1 peuvent être des agents thérapeutiques efficaces pour le NKTCL en rechute/réfractaire [11]. Au cours de la dernière décennie, une immunothérapie prometteuse et spécifique, la thérapie cellulaire CAR-T, a attiré l’attention des oncologues. CAR est une sorte de récepteur synthétique qui fusionne un domaine de reconnaissance d’antigène avec des domaines de signalisation des lymphocytes T. Les lymphocytes T chargés d'un CAR peuvent reconnaître les molécules cibles de manière indépendante de HLA (12, 13). Les cellules CAR-T ciblant CD19 sont actuellement la thérapie cellulaire CAR-T la plus réussie, qui ont montré leur efficacité et leur spécificité immunologique dans le traitement des lymphomes et ont été appliquées dans l'administration clinique des tumeurs malignes des cellules B (12, 14).

Le CD38 est impliqué dans la pathogenèse et l'issue de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine et de la leucémie lymphoïde chronique (15). Des études ont montré l'efficacité de traitements ciblant les molécules CD38 dans le myélome multiple [16]. La protéine membranaire latente 1 (LMP1) est codée par l'EBV. Il a été démontré que LMP1 peut induire une transformation maligne dans les cellules B et les cellules épithéliales [17]. Ces résultats suggèrent le potentiel clinique des thérapies ciblées sur CD38 et LMP1 dans les tumeurs malignes CD38+ ou LMP1+.

Dans cette étude, nous avons d’abord exploré la faisabilité d’une thérapie cellulaire CAR-T ciblant à la fois CD38 et LMP1. Quatre lignées cellulaires CAR-T (CD38-CAR, LMP1-CAR, CD38-LMP1 tandem CAR 1 et CD38-LMP1 tandem CAR 2) ont été construites et leurs effets antitumoraux ont été évalués in vitro et in vivo.